Введение.
В этой статье представлен обзор лиздексамфетамина, более известного под названием Vyvanse, стимулятора центральной нервной системы, используемого для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей и взрослых. Описаны химические и физические свойства препарата, его синтез, рекомендации по дозировке, эффекты и побочные действия, а также потенциальные преимущества.Что такое лиздексамфетамин (Vyvanse)?
Лисдексамфетамин (Vyvanse) - это стимулятор центральной нервной системы, который используется для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей и взрослых. Это лекарство на основе амфетамина, что означает, что оно действует, повышая уровень определенных нейротрансмиттеров в мозге, чтобы улучшить фокусировку, концентрацию и внимание. Помимо использования в качестве средства для лечения СДВГ, Vyvanse также применяется для лечения расстройства переедания. Vyvanse выпускается в виде капсул, жевательных таблеток и таблеток для перорального рассасывания. Действие Vyvanse может продолжаться до 14 часов.
Химические и физические свойства лиздексамфетамина.
Лисдексамфетамин - один из видов замещенных амфетаминов, получаемых путем соединения декстроамфетамина с карбоксилатной группой незаменимой аминокислоты L-лизина. Эта реакция протекает с сохранением стереохимии, в результате чего лиздексамфетамин существует в виде единственного стереоизомера. Существует множество возможных обозначений лиздексамфетамина по номенклатуре ИЮПАК, но обычно его называют N-[(2S)-1-фенил-2-пропанил]-L-лизинамид или (2S)-2,6-диамино-N-[(1S)-1-метил-2-фенилэтил]гексанамид.Аминные функциональные группы, как правило, подвержены окислению под воздействием воздуха, поэтому препараты, содержащие их, обычно выпускаются в виде солей. Это повышает стабильность, улучшает растворимость в воде, а также повышает температуру плавления за счет превращения молекулярного соединения в ионное, что гарантирует получение твердого продукта. В случае с лиздексамфетамином это достигается путем соединения с двумя эквивалентами метансульфоновой кислоты с образованием соли димезилата - водорастворимого порошка (792 мг/мл), оттенок которого варьируется от белого до оф-белого.
Формула лиздексамфетамина (Vyvanse)
Физико-химические свойства лиздексамфетамина (Vyvanse).
Молекулярная формула C15H25N3OМолярная масса 263,385 г/моль
Растворимость: Растворимость в воде составляет 792 мг/мл при 25°C (солевая форма)
Цвет/Форма: порошок белого цвета
Другие торговые названия: Aduvanz, Elvanse, Juneve, Lisdexamfetamine Dimesylate, Samexid, Tyvense, Venvanse и Vyvanse
Синтез лиздексамфетамина (Vyvanse).
В этом методе синтеза используются коммерчески доступные реактивы L-лизин и D-амфетамин. Превращение L-лизина в промежуточное соединение B позволяет осуществить амидное соединение с D-амфетамином (C). Различные защитные группы (Pg) на лизиновом промежуточном соединении A, как утверждается, подходят для настоящей синтетической процедуры. Защитные группы (Pg) должны подвергаться депротектированию в условиях гидрирования и предпочтительно содержать по меньшей мере одну ароматическую группу. Одной из предпочтительных защитных групп является бензилоксикарбонил.Амидное соединение промежуточного продукта лизина B и D-амфетамина (C) с получением лизин-амфетамина D может быть осуществлено с использованием множества различных уходящих групп. Особенно предпочтительными уходящими группами являются хлор и N-гидроксисукцинимидил. Желательно, чтобы лизин-амфетамин D представлял собой твердый кристалл, который можно очистить перекристаллизацией. Следующий этап синтетического процесса включает удаление аминозащитных групп из лизин-амфетаминового промежуточного продукта D. Для удаления бензилоксикарбонильных защитных групп, например, может быть использовано гидрирование в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd/C). Солевая форма LDX может быть получена путем реакции LDX с желаемой кислотой. Например, димезилатная соль LDX получается при соединении LDX с метансульфоновой кислотой.
Дополнительные преимущества синтетического маршрута включают получение лиздексамфетамина с высокой энантиомерной чистотой и без токсичных примесей, а также получение синтетических промежуточных продуктов, которые могут быть использованы непосредственно в следующей реакции без дорогостоящей или трудоемкой очистки синтетического промежуточного продукта. Важно получить димезилат лиздексамфетамина с высокой энантиомерной чистотой, поскольку разрешенное средство для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью является единственным энантиомером. Таким образом, процесс производства препарата должен обеспечивать высокую энантиомерную чистоту лисдексамфетамина димезилата.
Синтез лиздексамфетамина (Vyvanse)
Как действует лиздексамфетамин (Vyvanse)?
Лисдексамфетамин - это неактивный предшественник, который метаболизируется в организме до фармакологически активного соединения декстроамфетамина. После приема внутрь лисдексамфетамин расщепляется ферментами в эритроцитах до L-лизина, незаменимой аминокислоты природного происхождения, и декстроамфетамина. Превращение лиздексамфетамина в декстроамфетамин не зависит от рН желудочно-кишечного тракта и не подвержено влиянию изменений нормального времени желудочно-кишечного транзита.Оптические изомеры амфетамина, т.е. декстроамфетамин и левоамфетамин, являются агонистами TAAR1 и ингибиторами везикулярного моноаминового транспортера 2, которые могут проникать в моноаминовые нейроны; это позволяет им высвобождать моноаминовые нейротрансмиттеры (дофамин, норэпинефрин и серотонин, среди прочих) из мест их хранения в пресинаптическом нейроне, а также предотвращать обратное всасывание этих нейротрансмиттеров из синаптической щели.
Лисдексамфетамин (Vyvanse) дозировка, действие и возможные побочные эффекты.
Дозировка.Рекомендуемая доза лиздексамфетамина (Vyvanse) составляет 20-70 мг/день в зависимости от возраста, веса и состояния здоровья пациента.
Пороговая 10 мг
Легкая 20 - 30 мг
Обычная 30 - 60 мг
Сильная 60 - 90 мг
Тяжелый 90 мг +
Эффекты.
Когнитивные показатели.
В 2015 году систематический обзор и мета-анализ высококачественных клинических исследований показал, что при употреблении амфетамина в малых (терапевтических) дозах у обычных взрослых людей происходит неприметное, но ощутимое улучшение когнитивных способностей, включая рабочую память, долговременную эпизодическую память, тормозной контроль и некоторые аспекты мышления. Систематический обзор 2014 года показал, что низкие дозы амфетамина дополнительно улучшают консолидацию памяти, тем самым способствуя улучшению запоминания данных. Терапевтические дозы амфетамина дополнительно повышают эффективность кортикальной системы, что является посредником в улучшении рабочей памяти у всех людей. Амфетамин и другие стимуляторы при СДВГ также улучшают салиентность задачи (побуждение к выполнению поручения) и повышают возбуждение (бодрствование), тем самым способствуя целеустремленному поведению. Стимуляторы, например амфетамин, могут улучшить выполнение трудных и изнурительных заданий и используются некоторыми студентами в качестве помощи в учебе и сдаче тестов. Как бы то ни было, высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический предел, могут повлиять на рабочую память и различные аспекты когнитивного контроля.
Физическая работоспособность.
Амфетамин используется некоторыми спортсменами для улучшения умственных и спортивных показателей, например, повышения настойчивости и бдительности. У здоровых людей, принимающих пероральные терапевтические дозы, амфетамин, как оказалось, повышает качество мышц, быстроту, спортивные результаты в анаэробных условиях и продолжительность (т.е. отсрочивает начало слабости), а также улучшает время реакции. Амфетамин и другие дофаминергические препараты дополнительно увеличивают выход энергии при фиксированном уровне физической нагрузки, преодолевая "переключатель безопасности", позволяющий увеличивать предельную температуру в центре, чтобы достичь предела сохранения, который обычно не является предельным. В терапевтических дозах неблагоприятное воздействие амфетамина не мешает спортивным достижениям, но при более высоких дозах амфетамин может вызвать последствия, которые серьезно мешают спортивным достижениям, например, быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела.
Потенциальные побочные эффекты.
Препараты, содержащие лиздексамфетамин, по уровню безопасности сопоставимы с препаратами, содержащими амфетамин. Распространенными побочными эффектами лиздексамфетамина, отмеченными в краткосрочных клинических исследованиях (частота встречаемости ≥5%), являются снижение аппетита, бессонница, сухость во рту, потеря веса, раздражительность, боли в верхней части живота, тошнота, рвота, диарея, запор, учащение сердцебиения, беспокойство, головокружение и чувство дрожи. Такие эффекты могут быть разными у взрослых, подростков и детей. К редким, но серьезным побочным эффектам лиздексамфетамина могут относиться мания, внезапная сердечная смерть у людей с предрасположенностью к сердечным заболеваниям, психоз, вызванный стимуляторами, и серотониновый синдром.Правовой статус лиздексамфетамина (Vyvanse).
Лисдексамфетамин принимается в медицинских целях по предписанию врача, однако в большинстве стран его обмен или хранение без рецепта запрещены. При перемещении внутри Шенгенской зоны, к которой относится большая часть Европы, кроме Великобритании, требуется специальное разрешение.AU: S8 (контролируемый наркотик)
BR: Класс A3 (Психоактивные препараты)
CA: Список I
DE: Anlage III (Требуется специальный рецептурный бланк) Закон о наркотиках, Список III
ВЕЛИКОБРИТАНИЯ: Класс B
США: Список II (только по рецепту)
ЕС: Только по рецепту
В целом: Только по рецепту