Химия и фармакология лефетамина как аналога фенетиламинового скелета

[Gibby]

Аннотация.​

Лефетамин, также известный как сантенол, - вещество, обладающее как стимулирующими, так и обезболивающими свойствами, аналогичными кодеину. Исследования показывают, что лефетамин может функционировать как частичный агонист опиоидных рецепторов. Препарат проявляет эффекты, характерные для опиатов, а также другие эффекты, связанные со стимуляторами центральной нервной системы. В этой статье представлен всеобъемлющий обзор лефетамина, включающий общую информацию, физико-химические свойства, фармакологию, дозировку, уличные названия, цену, эффекты, симптомы, токсичность, рекреационное использование, правовой статус, синтез N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамина, заключение и библиографию.

Общая информация о лефетамине ​

Другими синонимами Лефетамина являются: (-)-N,N-Диметил-1,2-дифенилэтиламин; dl-N,N-Диметил-1,2-дифенил-этиламин; N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамин; 1-Диметиламино-1,2-дифенилэтан
Название лефетамина по классификации ИЮПАК: (1R)-N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамин
CAS номера: 7262-75-1; 14148-99-3 (гидрохлорид)
Торговые названия: Lefetamina; Lefetaminum; Santenol

Физико-химические свойства лефетамина ​

Молекулярная формула C16H19N
МВт 225,33 г/моль
Температура кипения 142-147° C
Температура плавления 70,04 °C
Температура вспышки: 121,0±18,4 °C
Растворимость: Растворимость в воде 162,1 мг/л при 25 °C; DMF: 20 мг/мл; DMSO: 20 мг/мл; Этанол: 15 мг/мл; Метанол: 1 мг/мл; PBS (pH 7,2): 2 мг/мл
Цвет/Форма: Кристаллическое твердое вещество

Структура лефетамина (сантенола)


Порошок лефетамина​

Общая информация, фармакология, дозировка, торговое название, цена, действие, симптомы, токсичность, рекреационное использование Сантенола [4-7].​

Общая информация.
Лефетамин обладает химической структурой, которая позволяет ему связываться с опиоидными рецепторами и одновременно ингибировать обратный захват дофамина и норадреналина. Это обусловлено наличием функциональной группы третичного амина, которая необходима для распознавания опиоидных рецепторов, а также фенетиламинового скелета, который способствует его амфетаминоподобному действию. Сообщалось также, что препарат проявляет эффект антагониста NMDA и обладает нейротоксическими свойствами.


Фармакология.
Лефетамин - наркотик, сочетающий в себе амфетаминоподобные и опиоидные эффекты. В 1950-х годах в Японии им широко злоупотребляли. Десять человек, злоупотреблявших лефетамином, были госпитализированы, прошли тесты с налоксоном и пентазоцином и детоксикацию. Кроме того, лефетамин вводили десяти людям с острым абстинентным синдромом, вызванным опиатами, и десяти людям, прошедшим курс лечения метадоном. Результаты показали, что тесты на налоксон были положительными, а пентазоцин можно было использовать в качестве заменителя лефетамина. Лефетамин эффективно снимал симптомы опиатной абстиненции и не вызывал синдрома отмены у стабилизированных опиатных наркоманов, что позволяет предположить, что он может действовать как частичный агонист опиоидных рецепторов. Хотя тесты на налоксон, проведенные на людях, злоупотребляющих лефетамином, были положительными, эффект был слабым и наблюдался только при высоких дозах. Прием лефетамина лицами, проходящими лечение метадоном, не выявил антагонизма к опиоидным эффектам мю-типа. Таким образом, лефетамин можно считать скорее опиатом со смешанным действием, чем агонистом/антагонистом, поскольку он может взаимодействовать с различными типами опиатных рецепторов и вызывать различные клинические эффекты. В частности, мю-рецепторы опосредуют подавление опиатного абстинентного синдрома, супраспинальную анальгезию и эйфорию, в то время как сигма-рецепторы связаны с дисфорией, галлюцинациями и стимуляцией сердечно-сосудистой системы.


Дозировка, торговое название, цена.
Лефетамин, также известный как L-SPA, - синтетическое соединение с анальгетическими и противовоспалительными свойствами. Впервые он был введен в клиническую практику в Италии и Японии под торговой маркой "Сантенол". Сантенол выпускается в виде таблеток по 50 мг для приема внутрь и ампул по 60 мг для внутримышечного введения, которые также содержат лидокаин. Хотя впервые о злоупотреблении лефетамином наркоманами было сообщено в Японии в 1961 году, соответствующие испытания показали, что препарат не вызывает физической зависимости. Однако десять пациентов, злоупотреблявших лефетамином и имевших диагноз "зависимость от других специфических веществ", были госпитализированы и прошли детоксикацию в отделении по лечению наркотической и алкогольной зависимости университетской больницы "Гемелли". У мышей лефетамин вызывает двигательную гиперактивность в дозе 50 мг/кг и анальгезию в дозе 60 мг/кг. Цена (±)-Лефетамина (гидрохлорида) для лабораторного использования колеблется от 71 до 363 долларов за 1-10 мг, препарат предназначен для судебной экспертизы и исследований. ЛД50 лефетамина составляет 140 мг/кг.


Эффекты и симптомы применения сантенола.
Основные эффекты, проявляемые лефетамином:

• Миоз;
• Мышечная дрожь;
• Запор;
• Гиперакузия;
• Сухость во рту и горле;
• Слуховые расстройства;
• Усталость, утомляемость;
• Тактильные дисперсии;
• Тактильная анестезия;
• Возбуждение и психомоторное возбуждение;
• Снижение реактивности на боль;
• Быстрое протекание речи;
• Апатия;
• Трудность засыпания;
• Транквилизация;
• Маниакальное настроение;
• Снижение самоконтроля.

Чтобы определить, обладает ли лефетамин антагонистической активностью в отношении центральных опиоидных рецепторов, было проведено исследование на 10 пациентах, обратившихся за опиоидной детоксикацией. Все эти пациенты были героиновыми, метадоновыми или смешанными героиново-метадоновыми наркоманами и до начала исследования находились на постоянном лечении метадоном (25-35 мг/день). Исключались диагнозы, отличные от опиатной зависимости. Пациентам вводили лефетамин (60 мг внутривенно) после не менее чем 10 дней применения метадона, а симптомы абстиненции регистрировали по шкале CANAS. Статистический анализ проводился с помощью t-теста Стьюдента и теста Вилкоксона.

Лефетамин проявляет некоторые эффекты, сходные с опиатами, и другие эффекты, характерные для стимуляторов ЦНС. Согласно докладу ВОЗ, это соединение обладает смешанным фармакологическим действием, в некоторых отношениях напоминая амфетамин и морфин. Предполагается, что лефетамин обладает некоторыми свойствами частичного агониста опиатов, как пентазоцин, распространенный каппа- и сигма-агонист и мю-антагонист. Лефетамин вызывает тошноту, головокружение, усиление сердечно-сосудистой реакции и психотомиметические эффекты. Однако, в отличие от пентазоцина, лефетамин уменьшал выраженность синдрома отмены опиатов и не ускорял развитие абстинентного синдрома у пациентов, регулярно принимавших опиаты.

Правовой статус.​

Из-за высокого потенциала злоупотребления и привыкания лефетамин был отнесен контролирующими органами многих стран к контролируемым веществам. В Австралии он внесен в Список 4 как препарат, отпускаемый только по рецепту. В Канаде он включен в Список III. В Германии лефетамин разрешен только для научного использования и включен в список Anlage I. В Великобритании он классифицируется как препарат класса B в соответствии с Законом о злоупотреблении наркотиками. В Соединенных Штатах лефетамин включен в Список IV контролируемых веществ в соответствии с Законом о контролируемых веществах из-за его потенциала злоупотребления и риска зависимости.

Синтез N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамина .​

Из-за ограниченной доступности лефетамина его пришлось синтезировать с помощью модифицированной версии метода Эшвайлера-Кларка, который включает бис-метилирование первичного амина (DPEA). В этой модификации для синтеза третичного амина использовался N-этил-ди-изо-пропиламин (основание Хенига). Первичный амин 1,2-дифенилэтиламин, основание Хенига, параформальдегид и дигидрат щавелевой кислоты нагревали под рефлюксом при 125°C в течение 2 часов в молярном соотношении 1:2:2:2, затем добавляли воду и нагревали еще 30 минут. После охлаждения этилацетат использовали для удаления нейтральных и кислых органических соединений, а водный раствор базировали с помощью раствора гидроксида аммония до pH 10, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Выделение и очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния. Синтез проводили в соответствии со схемойСинтез N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамина [6, 8, 9]

Из-за ограниченной доступности лефетамина его пришлось синтезировать с помощью модифицированной версии метода Эшвайлера-Кларка, который включает бис-метилирование первичного амина (DPEA). В этой модификации для синтеза третичного амина использовался N-этил-ди-изо-пропиламин (основание Хенига). Первичный амин 1,2-дифенилэтиламин, основание Хенига, параформальдегид и дигидрат щавелевой кислоты нагревали под рефлюксом при 125°C в течение 2 часов в молярном соотношении 1:2:2:2, затем добавляли воду и нагревали еще 30 минут. После охлаждения этилацетат использовали для удаления нейтральных и кислых органических соединений, а водный раствор базировали с помощью раствора гидроксида аммония до pH 10, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Выделение и очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния. Синтез проводили в соответствии со схемой.

Общая схема синтеза N,N-диметил-1,2-дифенилэтанамина.​

Заключение.​

(±)-Лефетамин, также известный как N,N-диметил-1,2-дифенилэтиламин или L-SPA, является дифенилэтанамином с опиатоподобным действием. Он сочетает в себе некоторые эффекты, характерные для опиатов, с другими, присущими стимуляторам ЦНС, что делает его уникальным препаратом. В 1950-х годах лефетамин приобрел популярность в Японии как наркотик широкого потребления благодаря своим амфетаминовым и опиоидоподобным эффектам. Несмотря на потенциал лефетамина как средства детоксикации при опиатной и метадоновой зависимости, им широко злоупотребляют и сегодня. Изначально препарат продавался в Японии и Италии как опиоидный анальгетик, но после широкого распространения злоупотребления им он был включен в список контролируемых веществ. Злоупотребление лефетамином привело к многочисленным проблемам со здоровьем, включая зависимость, передозировку и даже смерть.