Аннотация.
Флуоксетин, широко назначаемый психиатрический препарат, является антидепрессантом, относящимся к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Он широко используется для лечения большого депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, нервной булимии, панического расстройства, предменструального дисфорического расстройства и биполярного расстройства I. Действуя путем ингибирования пресинаптического обратного захвата серотонина, флуоксетин повышает уровень 5-гидрокситриптамина (5-HT) в различных областях мозга. Несмотря на свою эффективность в лечении депрессии и других патологий, Флуоксетин обладает ограниченным рекреационным потенциалом и может снижать действие серотонинергических веществ, таких как психоделики и энтактогены. Лицам, которым назначены СИОЗС и которые хотят использовать галлюциногенные вещества в психонавтических или рекреационных целях, рекомендуется предварительно изучить возможные взаимодействия и при необходимости отказаться от СИОЗС. В этой статье представлен полный обзор флуоксетина: общая информация, физико-химические свойства, фармакология при рекреационном использовании, эффекты и симптомы, гепатотоксичность, используемые названия, цены и примерные дозировки, опасные взаимодействия, правовой статус, синтез N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-1-амина, заключение и библиография. Познакомьтесь с научными и практическими аспектами применения флуоксетина, мощного антидепрессанта и психостимулятора.Общая информация о Прозаке [1-3].
Другими синонимами Флуоксетина являются: Пульвулес; Портал; Эуфор; Анимекс-Он; Флуоксетина; Флувал; Флуоксетин; Флуктин; Флуоксак; Флудак; Флюксил; (+-)-N-метил-гамма-(4-(трифторметил)фенокси)бензенепропанамин; dl-3-(p-трифторметилфенокси)-N-метил-3-фенилпропиламин; БензенепропаминНазвание флуоксетина по ИЮПАК: N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-1-амин
CAS номера: 54910-89-3; 56296-78-7 Флуоксетина гидрохлорид
Соответствующий номер CAS: 57226-07-0
Торговые названия: Act Fluoxetine, Prozac, Sarafem, Symbyax
Физико-химические свойства Прозака [1-3].
Молекулярная формула C17H18F3NOМолярная масса 309,33 г/моль
Температура кипения 395,1±42,0 °C при 760 мм рт. ст.
Температура плавления 180,5 °C
Температура вспышки: 192,8±27,9 °C
Растворимость: 10 мМ в ДМСО;
Цвет/форма: белый кристаллический порошок.
Структура флуоксетина
Общая информация о Прозаке в рекреационном использовании и фармакологии [4-8].
Флуоксетин, производное дифенгидрамина и селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладает разнообразным спектром фармакологической активности, включая антидепрессивное, противотревожное, противообсессивное и антибулимическое действие. При приеме флуоксетин связывается с пресинаптическими серотониновыми (5-HT) рецепторами, что приводит к отрицательной аллостерической модуляции рецепторного комплекса и блокированию рециркуляции серотонина. Это приводит к усилению серотонинергической функции за счет накопления серотонина в синаптическом пространстве, что в конечном итоге приводит к длительной десенситизации и снижению регуляции 5-HT-рецепторов. Считается, что антидепрессивное, противотревожное, противообсессивное и противобулимическое действие флуоксетина обусловлено именно этим механизмом. Кроме того, флуоксетин может проявлять потенциальную иммуномодулирующую активность, подавляя экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), тем самым предотвращая IL-6-опосредованное воспаление и цитокиновый шторм. Флуоксетина гидрохлорид, первый препарат в классе СИОЗС, представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров, оба из которых проявляют эквивалентную фармакологическую активность. Несмотря на структурные различия между СИОЗС, эти соединения обладают сходной фармакологической активностью. Как и другие антидепрессанты, для достижения клинического эффекта может потребоваться несколько недель терапии. СИОЗС являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина нейронами, минимально влияя на обратный захват норадреналина или дофамина, и не антагонизируют α- или β-адренергические, дофаминовые D2 или гистаминовые H1-рецепторы. Острое применение СИОЗС, включая флуоксетин, приводит к блокаде обратного захвата серотонина и усилению серотониновой стимуляции соматодендритных 5-HT1A и терминальных ауторецепторов, в то время как хроническое применение приводит к десенситизации этих рецепторов. Считается, что общий клинический эффект в виде улучшения настроения и снижения тревожности обусловлен адаптивными изменениями в функции нейронов, которые приводят к усилению серотонинергической нейротрансмиссии. Как и любое другое лекарственное средство, флуоксетин может вызывать такие побочные эффекты, как сухость во рту, тошнота, головокружение, сонливость, сексуальная дисфункция и головная боль. Важно отметить, что существуют различные лекарственные формы флуоксетина. Раскройте уникальные свойства и потенциал флуоксетина, мощного антидепрессанта и иммуномодулятора, который обеспечивает многогранные терапевтические преимущества.Побочные эффекты.
Флуоксетин, широко распространенный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), применяется для лечения различных заболеваний, таких как большое депрессивное расстройство (БДР), нервная булимия, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), паническое расстройство и биполярная депрессия I в сочетании с оланзапином для лечения резистентных случаев. Побочные эффекты флуоксетина, как правило, мягкие и проявляются в основном в течение первых двух недель терапии, с меньшей тяжестью и частотой по сравнению с трициклическими антидепрессантами. В клинических исследованиях наиболее часто сообщалось о таких побочных эффектах флуоксетина, как аномальные сновидения, аномальная эякуляция, анорексия, тревожность, астения, диарея, головокружение, сухость во рту, диспепсия, усталость, гриппоподобный синдром, импотенция, бессонница, снижение либидо, тошнота, нервозность, фарингит, сыпь, синусит, сонливость, потливость, тремор, вазодилатация и зевота. Известно, что флуоксетин обладает стимулирующими свойствами, часто вызывает бессонницу и возбуждение, а также ассоциируется с дерматологическими реакциями, такими как крапивница, сыпь и зуд, чаще, чем другие СИОЗС. Сексуальная дисфункция, включая потерю либидо, эректильную дисфункцию, отсутствие вагинальной смазки и аноргазмию, является часто встречающимся побочным эффектом флуоксетина и других СИОЗС, причем последние исследования показывают, что при активном опросе исследователей уровень заболеваемости составляет более 70%. Более того, 11 июня 2019 года Комитет по оценке рисков фармаконадзора Европейского агентства по лекарственным средствам пришел к выводу, что существует возможная причинно-следственная связь между применением СИОЗС, включая флуоксетин, и длительной сексуальной дисфункцией, сохраняющейся, несмотря на прекращение приема препарата, что привело к рекомендации обновить предупреждающие этикетки. Неоднозначная история флуоксетина включает в себя громкий случай в 1989 году, когда Джозеф Т. Весбекер убил восемь человек и ранил двенадцать, после чего покончил жизнь самоубийством. Его родственники и жертвы приписали его действия препарату флуоксетин, который он начал принимать за месяц до этого, что привело к судебным искам и общественному резонансу. Компания Eli Lilly, производитель флуоксетина, была обвинена в недостаточном предупреждении пациентов и врачей о побочных эффектах, которые были описаны как "активизация" за несколько лет до инцидента. В заключение следует отметить, что флуоксетин, несмотря на свою эффективность в лечении различных психических заболеваний, связан с уникальными побочными эффектами, включая сексуальную дисфункцию, дерматологические реакции и возможные изменения поведения, что делает необходимым тщательный мониторинг и принятие обоснованных решений при его использовании.Гепатотоксичность [6].
Нарушения функции печени у пациентов, принимающих флуоксетин, отмечались редко (менее чем в 1 % случаев), при этом повышение показателей обычно носит умеренный характер и не требует корректировки дозы или прекращения лечения. Однако в редких случаях у пациентов, принимающих флуоксетин, наблюдалось острое повреждение печени с выраженным повышением уровня печеночных ферментов, с желтухой или без нее. Такие случаи обычно происходят в течение 2-12 недель после начала лечения, и картина повышения ферментов обычно гепатоцеллюлярная, хотя сообщалось также о смешанном и холестатическом поражении. Аутоиммунные реакции (например, наличие аутоантител) и иммуноаллергические проявления (например, сыпь, лихорадка и эозинофилия) встречаются редко.Эффекты и симптомы применения прозака [2].
Эффекты и симптомы применения флуоксетина [2] изучены достаточно полно, при этом случаи передозировки обычно проявляются незначительными и непродолжительными симптомами. Общие побочные эффекты передозировки флуоксетина включают сонливость, тремор, учащенное сердцебиение, тошноту и рвоту. Обычно рекомендуется агрессивная поддерживающая терапия. Однако в редких случаях наблюдались более серьезные побочные эффекты, связанные с приемом флуоксетина внутрь, часто при совместном приеме с другими веществами или наркотиками, а также при наличии других способствующих факторов. Например, в одном из сообщений описан случай, когда пациент попытался покончить с собой, приняв 1400 мг флуоксетина, а через три часа после этого у него начались генерализованные судороги. В другом случае у 14-летнего пациента, принявшего 1,2 г флуоксетина, возникли тонико-клонические судороги, симптомы, характерные для серотонинового синдрома, и рабдомиолиз, хотя устойчивого поражения почек не произошло. Острое воздействие ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся такими симптомами, как сильная тошнота/рвота, слюнотечение, потливость, брадикардия, гипотония, коллапс и судороги. Может нарастать мышечная слабость, поражаться дыхательная мускулатура, что может привести к смерти. Накопление ацетилхолина (АХ) в двигательных нервах может вызвать перестимуляцию никотиновой экспрессии в нервно-мышечном соединении, что приводит к мышечной слабости, усталости, мышечным судорогам, фасцикуляциям и параличу. Перестимуляция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в центральной нервной системе из-за накопления ACh может привести к беспокойству, головной боли, судорогам, атаксии, угнетению дыхания и кровообращения, тремору, общей слабости и, возможно, коме. Мускариновая гиперстимуляция из-за избытка ацетилхолина на мускариновых ацетилхолиновых рецепторах может привести к нарушениям зрения, стеснению в груди, хрипам из-за бронхоконстрикции, увеличению бронхиальной секреции, повышенному слюноотделению, слезотечению, потоотделению, перистальтике и мочеиспусканию. Воздействие фосфорорганических пестицидов было связано с определенными репродуктивными эффектами, такими как проблемы с фертильностью, ростом и развитием как у мужчин, так и у женщин. Большинство исследований репродуктивных эффектов было сосредоточено на фермерах, работающих с пестицидами и инсектицидами в сельской местности. У женщин отмечались нарушения менструального цикла, более длительная беременность, самопроизвольные аборты, мертворождение и проблемы с развитием потомства. Пренатальное воздействие фосфорорганических пестицидов было связано с нарушением роста и развития плода. Нейротоксические эффекты, такие как холинергический синдром, промежуточный синдром, полинейропатия замедленного действия, вызванная фосфорорганическими соединениями (OPIDP), и хроническое нейропсихическое расстройство, вызванное фосфорорганическими соединениями (COPIND), также были связаны с отравлением OP-пестицидами после острого и хронического воздействия на человека.Уличные названия, цены и примерная дозировка.
Флуоксетин, широко известный как Прозак, известен под различными уличными названиями, такими как Bottled Smiles, Happy Pill, Miracle Drug и Wonder Drug. Стоимость флуоксетина в капсулах 40 мг составляет примерно 13 долларов за 30 капсул в зависимости от аптеки. Рекомендации по дозировке флуоксетина зависят от заболевания, которое он лечит. При нервной булимии взрослым обычно назначают 60 мг один раз в день утром. При депрессии начальная доза для взрослых составляет 20 мг один раз в день утром, затем врач корректирует ее по мере необходимости. Если суточная доза превышает 20 мг, ее можно принимать один раз в день утром или разделить на два приема (утром и в полдень), но обычно не более 80 мг в день. Детям в возрасте от 8 лет и старше можно назначать 10 или 20 мг один раз в день утром. Общий рекомендуемый диапазон дозировок составляет 10-80 мг в сутки. Биодоступность флуоксетина составляет менее 90 % из-за печеночного метаболизма первого прохождения. В исследовании биоэквивалентности максимальная концентрация (Cmax) флуоксетина 20 мг составила 11,754 нг/мл для установленной референтной формулы и 11,786 нг/мл для предлагаемой непатентованной формулы. Флуоксетин обладает высокой липофильностью и интенсивно связывается с белками плазмы, что позволяет ему и его активному метаболиту норфлуоксетину проникать через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения флуоксетина значителен и составляет в среднем 1-3 дня после острого приема и 4-6 дней после хронического приема основного препарата. Период полувыведения норфлуоксетина составляет 4-16 дней как при остром, так и при хроническом приеме. Длительный период полувыведения флуоксетина следует учитывать при переводе пациентов на другой антидепрессант, так как при хроническом применении он может привести к выраженному накоплению. Однако такой длительный период полувыведения может оказаться полезным при прекращении приема препарата, поскольку сводит к минимуму риск развития симптомов отмены.Опасные взаимодействия [8].
Флуоксетин действует как ингибитор холинэстеразы или ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Ингибиторы АХЭ - это мощные нейротоксины, которые нарушают важную функцию ацетилхолинэстеразы, что приводит к различным симптомам. Даже малые дозы этих химикатов могут вызвать обильное слюноотделение, слезотечение, мышечные спазмы и, в конечном счете, смерть. Нервно-паралитические газы и многие инсектициды действуют путем связывания с активным участком ацетилхолинэстеразы, полностью ингибируя фермент. Ацетилхолинэстераза отвечает за расщепление нейромедиатора ацетилхолина, который высвобождается в нервных и мышечных соединениях, позволяя мышцам и органам расслабиться. Когда ацетилхолинэстераза ингибируется, ацетилхолин накапливается и продолжает действовать, что приводит к непрерывным нервным импульсам и мышечным сокращениям без остановки. Среди наиболее распространенных ингибиторов ацетилхолинэстеразы - соединения на основе фосфора, предназначенные для связывания с активным участком фермента. Эти соединения обычно содержат атом фосфора с липофильными группами, уходящую группу (например, галогенид или тиоцианат) и терминальный кислород. Симптомы передозировки могут включать возбуждение, беспокойство, гипоманию и другие признаки возбуждения ЦНС. Общие побочные эффекты флуоксетина включают беспокойство, нервозность, бессонницу, сонливость, усталость или слабость, тремор, головокружение или головокружение, анорексию, тошноту, диарею, вазодилатацию, сухость во рту, аномалии зрения, снижение либидо, аномальную эякуляцию, сыпь и потливость. Симптомы отмены могут включать гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, нарушение равновесия, сенсорные изменения и гиперактивность. Флуоксетин не следует использовать в сочетании с другими серотонинергическими препаратами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, метамфетамин, амфетамин, MDMA, триптаны, буспирон, женьшень, декстрометорфан (DXM), линезолид, трамадол, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина и другие SSRI, из-за потенциального риска развития серотонинового синдрома.Правовой статус.
Австралия: Список 4 (только по рецепту)Канада: Только по рецепту
Великобритания: Медицина только по рецепту.
Соединенные Штаты: Только по рецепту.
Европейский Союз: Только по рецепту.
Синтез N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-1-амина [9, 10].
Метод синтеза гидрохлорида флуоксетина включает восстановление этилбензоилацетата до этил 3-гидрокси-3-фенилпропионата с последующей обработкой метиламином для получения N-метил-амида 3-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты. Это соединение затем реагирует с 4-трифторметилфенолом для получения 3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]N-метилпропанамида, который впоследствии восстанавливается для получения флуоксетина. Гидрохлорид флуоксетина получают путем обработки флуоксетина соляной кислотой.
Общая схема синтеза N-метил-3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-1-амина