1.Введение
В современном мире исследование психоделиков переживает настоящее возрождение, вызывая неослабевающий интерес как у ученых, так и у широкой публики. Психоделики открывают двери в новые, неизведанные области сознания, предлагая уникальные и порой трансформирующие переживания. Несмотря на видимую схожесть эффектов, каждый психоделик обладает своей собственной фармакодинамикой и вызывает совершенно различные субъективные ощущения.Рассмотрим, почему один психоделик может вызвать яркие визуальные галлюцинации и глубокое чувство единства с окружающим миром, тогда как другой провоцирует интенсивные эмоциональные переживания и глубокие инсайты о себе. Погрузимся в тонкости фармакодинамики и разберем, как эти различия влияют на субъективные ощущения и личный опыт. В статье будет представлено авторское понимание эффектов некоторых веществ + анализ трипрепортов на основе библиотеки Erowid, ну и как обычно подробнее обсудим нейрофизиологическую часть вопросов. В первой части статьи мы сделаем общий обзор психоделиков как классы, а во второй сосредоточимся на разборе конкретных соединений.
2.Историческая справка.
Хотя энтеогены встречались на всем пути развития человечества,Путь к пониманию психоделиков начинается с выделения мескалина в 1897 году немецким химиком Артуром Хефтером. Этот первый шаг открыл двери для дальнейших исследований, и уже в 1943 году швейцарский химик Альберт Хофманн синтезировал ЛСД, случайно открыв его мощные эффекты на сознание. В 1950-х годах психоделики привлекли внимание врачей и психологов, таких как Хамфри Осмонд и Тимоти Лири, которые исследовали их потенциал в терапии.
Однако с 1960-х годов, несмотря на обещающие результаты, психоделики попали под строгий контроль из-за их популярности в контркультурных движениях. Исследования практически остановились до 1990-х годов, когда началась новая волна научного интереса. В это время начали появляться работы, доказывающие эффективность психоделиков в лечении различных болезней.
Сегодня, в 2024 году, мы находимся в эпохе настоящего возрождения психоделических исследований. Технологии нейровизуализации и генетики позволяют глубже понять, как эти вещества влияют на мозг и сознание. Легализация и регулирование психоделиков в некоторых странах создают возможности для широкого применения в медицине и терапии, открывая новые горизонты в нашем понимании сознания и человеческого опыта.Сейчас психоделики на грани того, что бы полноценно войти в психиатрию в рамках терапии зависимостей,ПТСР и тревожных расстройств, это уже бы произошло, но легенда рекреационного наркотика не отпускает эти соединения. Давайте поговорим об механизме действия а потом отдельно рассмотрим наиболее популярные классы и их представителей.
Механизм действия.
Действие психоделиков можно рассматривать на разных уровнях, я попробую описать кратко но комплексно какие эффекты оказывают психоделики на мозг.1)Мишени и основные пути
Главными мишенями классических психоделиков являются серотониновые рецепторы, особенно подтип 5-HT2A (ну а точнее даже специфические димеры). Когда психоделики связываются с этими рецепторами, они активируют сложные каскады сигнализации внутри нейронов ( дальше будет немного нудно, можете не вникать т.к объяснить внутриклеточную сигнализацию на пальцах по сути невозможно и переходите к следующему подпункту, Алипов не смог это сделать за 1.5 часа, я тоже не смогу).Понимание что для галлюциногенных эффектов недостаточно активации только через 5-HT2A рецептор сложилось где-то в 2004 году и на основе этих изысканий было разработано несколько сильных противовоспалительных агентов не вызывающих психоделию.
Схема выше показывает нам как наш психоделик садиться на 5HT2A рецептор в комплексе с MGlur2 рецептором и запускает нижележащий каскад, он предтставлен более подробно на следующей схеме.
Речь пойдет об 5HT-2A
Попробую по пунктам.
Активация 5-HT2A рецепторов
Когда психоделики, такие как ЛСД, псилоцибин или ДМТ, связываются с 5-HT2A рецепторами, они инициируют активацию этих рецепторов. 5-HT2A рецепторы принадлежат к семейству G-белок-связанных рецепторов (GPCR), которые передают сигналы внутри клетки через взаимодействие с внутриклеточными G-белками. В случае 5-HT2A рецепторов основным внутриклеточным посредником является Gq-белок.Активация Gq-белка
После связывания психоделика с 5-HT2A рецептором, Gq-белок становится активным. Активированный Gq-белок затем стимулирует фермент фосфолипазу C (PLC), которая играет ключевую роль в последующих внутриклеточных событиях.Роль фосфолипазы C (PLC)
Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2), мембранного фосфолипида, до двух вторичных мессенджеров: инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG).Инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3)
IP3 диффундирует в цитоплазму и связывается с IP3-рецепторами на мембране эндоплазматического ретикулума (ER). Это связывание вызывает высвобождение ионов кальция (Ca2+) из ER в цитоплазму. Увеличение концентрации кальция в цитоплазме запускает различные кальций-зависимые сигнальные пути (они в конечном итоге и запускают условно "психоделию").Диацилглицерин (DAG)
DAG остается в мембране и активирует протеинкиназу C (PKC). PKC представляет собой семейство ферментов, которые фосфорилируют множество белков, изменяя их активность и функцию, там около 40 эффектов, но вы точно не хотите видеть и эту схему и это что-то типа гаранта что эта схема "зациклит" себя.Кальций-зависимые процессы
Повышение уровня кальция в цитоплазме приводит к активации кальций-зависимых ферментов, таких как кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII). CaMKII участвует в фосфорилировании различных белков, включая те, которые регулируют экспрессию генов и синтез белков, важных для нейронной пластичности и долговременной потенциации (LTP), здесь психоделическая часть каскада скорее всего кончается.Дальше этот цикл уходит в ядерные факторы (которые и обеспечивают нейрогенез и т.д) по цепи PKC и CaMKII->CREB->BDNF но это скорее про потенциальные механизмы лечения всяких болезней и то почему после галлюциногенов нейроны условно лучше растут.
Прикольные фото того как растут вторичные структуры на нейронах мышек после того как мы обдолбали их разной психотой.
2)Эффекты на нейронные сети
Мозг можно изучать на разных уровнях, выше я расписал молекулярные эффекты психоделиков, но они имеют явное отражение на уровне нейровизуализации. Психоделики оказывают значительное влияние на нейронные сети и различные зоны мозга, вызывая изменения в восприятии, когнитивных функциях и эмоциональных состояниях. Давайте подробно рассмотрим, как эти эффекты проявляются на нейронном уровне.Отступление Сейчас в нейробиологии отошли от локализма каких-то функций в конкретных областях и мозг принято рассматривать в форме нейронных сетей, это тесно связанные участки мозга, которые синхронно проявляют свою активность (что мы и фиксируем с помощью нейровизуализации).
пример конвенционально признаных нейронок человека.
Психоделики так или иначе влияют на все эти сети, но я предлагаю рассмотреть 3 самые яркие и то как они меняются.
Сеть пассивного режима работы мозга (DMN)
Одной из ключевых нейронных сетей, на которую воздействуют психоделики, является сеть пассивного режима работы мозга (Default Mode Network, DMN). DMN включает в себя медиальную префронтальную кору, заднюю поясную кору и области теменной доли. Эта сеть активна в состоянии покоя, когда человек не выполняет конкретные задачи, и связана с самореференцией, автобиографической памятью и размышлениями о себе.
СЕТЬ РАБОТЫ ПО УМОЛЧАНИЮ СВЕРХУ ИЗНАЧАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, СИНЕМ СНИЗУ СНИЖЕНИЕ АКТИВНОСТИ ПОСЛЕ ПСИЛОЦИБИНА.
Психоделики, такие как псилоцибин и ЛСД, снижают активность DMN. Исследования, проведенные с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), показали, что под воздействием психоделиков происходит декоординация и уменьшение связи между ключевыми узлами DMN. Это снижение активности DMN возможно связано с состояниями смерти эго, когда границы между "я" и окружающим миром стираются, и возникает чувство единства с миром (хотя некоторые работы и ученные не согласны с этим). Отличие в декоординации этой сети во многом объясняет субъективные эффекты и разницу между разными группами психоделиков (об этом поговорим в 2 части).
Сеть исполнительного контроля (ECN)
Сеть исполнительного контроля (Executive Control Network, ECN) включает в себя дорсолатеральную префронтальную кору и заднюю теменную кору. Эта сеть отвечает за выполнение сложных когнитивных задач, таких как планирование, принятие решений и когнитивный контроль. Она интегрирует нашу вербальную картину мира и PFC (которая определяет значимость для разных стимулов и регулирует то что мы бы могли назвать "контролем сверху" ) Корреляции между подключением к сети исполнительного контроля (ECN) и шкалой осознанного внимания крайне высока,по сути эта сеть активна когда мы сосредоточены над чем-то .ПСИХОДЕЛИКИ СНИЖАЮТ интегрированность DLPFC с теменной областью.
Психоделики могут изменять активность ECN, способствуя изменениям в когнитивных процессах и восприятии.Это снижение активности может приводить к ослаблению когнитивного контроля и повышенной гибкости мышления, что способствует состояниям креативного мышления и инсайтов.
Визуальная сеть
На самом деле их несколько, но для простоты объединим их.именно изменения в работе этих сетей дарит неповторимый визуальный экспириэнс психоделиков, яркие образы и переливающиеся линии, контрасты и мультипликационные морфы объектов.
Интеграция зрительной коры с остальным мозгом под ЛСД и до.
активность затылочной коры значительно увеличивается. Это увеличение активности связано с усилением визуальной обработки и генерацией ярких визуальных галлюцинаций.
Под воздействием психоделиков наблюдается очень сильная связь между зрительной сетью и другими областями мозга, что может объяснять феномен синестезии — состояние, при котором стимуляция одной сенсорной модальности приводит к непроизвольным переживаниям в другой модальности (например, звуки воспринимаются как цвета). Усиление интеграции между сенсорными системами приводит к тому, что визуальные и другие сенсорные переживания становятся более интенсивными и переплетаются друг с другом.
Эти 3 ключевых изменения в работе крупномасштабных сетей головного мозга и объясняют большинство эффектов психоделиков. Это безусловно определенное упрощение, но оно позволяет в некоторой степени понять, как именно ЛСД или псилоцибин дарят нам тот неописуемый экспириенс.
Систематика психоделиков.
Наиболее популярные психоделики по классам.
Внутри классических психоделиков можно выделить три основные подгруппы: триптамины, фенэтиламины и лизергамиды. Каждая из этих подгрупп отличается своей молекулярной структурой и воздействием на мозг. Совсем кратко обрисуем эти 3 группы и наверное будем пока закругляться в разборе психоделиков.
1. Триптамины
Различные триптамины.
Примеры: Псилоцибин (грибы), ДМТ (диметилтриптамин), 5-MeO-DMT.
Молекулярная структура:
- Триптамины имеют индольное ядро, которое похоже на структуру серотонина. Эта схожесть позволяет им легко взаимодействовать с серотониновыми рецепторами и обычно они имеют большую селективность к серотониновым рецепторам.
- Растворение эго.
- Измененное восприятие реальности и времени.
- Ощущение связи с окружающим миром и духовные инсайты.
- глубокие переживания и трансцендентные состояния (особенно DMT)
2. Фенэтиламины
Характерная структура фенилэтиламинов.
Примеры: Мескалин (пейот), 2C-B, 2C-I особняком стоит серия Doxx и Nbome.
Молекулярная структура:
- Фенэтиламины имеют основу, состоящую из фенильного кольца, соединенного с аминогруппой через этиловую цепь. Эта структура отличается от триптаминов, что влияет на их взаимодействие с различными рецепторами мозга, они менее селективны и часто затрагивают адрено и доф.рецепторы.
- Зрительные и тактильные галлюцинации.
- Повышенное чувство энергии и стимуляция.
- Эмоциональная открытость и чувство эйфории.
- Большее смещение в сторону визуальных образов и тактильных ощущений нежели мистических.
- Эмпатогенные эффекты.
3. Лизергамиды
Различные лизергамиды.
Примеры: ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) или LSA.
Молекулярная структура:
- Лизергамиды базируются на структуре лизергиновой кислоты, которая является более сложной молекулой, чем структуры триптаминов и фенэтиламинов. Она включает индольное ядро и характерную амидную группу.
- Интенсивные зрительные галлюцинации и иллюзии.
- Глубокие изменения восприятия и когнитивные эффекты.
- Сложные эмоциональные переживания и синестезии.
В следующей части я расскажу об каждом веществе отдельно, об его кинетике и характерных эффектах, опишу действия и особенности, поделюсь личным опытом и выжимкой из трип-репортов.
