В последнее время наблюдается тренд на более глубокое погружение в разбор этиологии депрессии, во многом это связано с крушением серотониновой гипотезы и нуждой обосновать использование антидепрессантов в тех количествах которые выписывают сейчас. Для объяснения патогенеза, ученные пытаются смотреть во все стороны, это и эпигенетическое нарушение циркадных ритмов, и старая добрая моноаминовая гипотеза, нарушение оси HPA и конечно же опиоидная система.
Довольно сильное внимание приковано к KOR, но мы поговорим об MOR (Мю-опиоидных).
Мю-опиоидные рецепторы широко распределены по всему мозгу и играют важную роль в регулировании аспектов человеческого настроения, вознаграждения и фонового настроения. Депрессия и боль демонстрируют значительное совпадение в своих клинических проявлениях и задействованных молекулярных механизмах, неудивительно, что опиоиды, исторически использовавшиеся для облегчения боли, стали многообещающими и эффективными терапевтическими вариантами в лечении депрессии за последние пару лет. Вы можете найти довольно много работ по использованию бупренорфина при депрессиях (часто лечения тяжелых суицидальных мыслей), параллельно идет попытка вывести трамадол как АД.
Про Тианептин.
Поговорим об единственном мю-агонисте который используют для терапии депрессии уже.
Тианептин (торговое название Коаксил) это трициклик который случайно придумали еще в 60 годах, долгое время вообще не было понимания как он работает,сейчас работы с 80x по 2010 года выглядят как гадание на кофейной гуще, исследователи регистрировали отдельные эффекты (например рост уровня дофамина в каких-то зонах мозга) и никак не могли свести их в единую картину, но где-то к 2014 году наконец провели скрининг и выяснили, что единственная мишень препарата (ну почти) это MOR.
Стоит заметить, что если бы ученные обратились к российским естествоиспытателям, то обнаружили бы это раньше т.к у нас колоть измельченный коаксил героинщики начали еще в нулевых.
Существует довольно сложное взаимодействие глутаматной системы и опиоидных рецепторов которое в некоторой степени и объясняет, каким образом мю-опиаты могут лечить депрессии. На примере тианептина повышается экспрессия АМПА рецепторов + снижается вызванное стрессом повышение внеклеточного высвобождения глутамата в миндалевидном теле (которое ассоциировано с тревогой). В центральном ядре миндалевидного тела повторяющийся стресс приводил к резкому снижению экспрессии GLUT2, которая восстанавливалась после введения тианептина. Вообще опиаты в этом смысле выравнивают дисбаланс реактивности зон реагирующих на стресс относительно зон вознаграждения (например параллельно увеличивается глут.трасмиссия в NACс), там довольно много острых эффектах, но интереснее посмотреть на долгоиграющее эпигенетическое воздействие.
Опиаты, упрощая, вызывают активацию особенных молекул, которые передают сигнал к ядру и меняют транскрипцию, (киназы MAPK, ERK,c-Jun), как мы сейчас знаем, этот путь очень важен для пластогенеза и выживаемости нейронов. В частности, активация передачи сигналов ERK наблюдается после хронического приема антидепрессантов и имеет решающее значение для эффективного устранения поведенческих нарушений, вызванных стрессом. Известно что KOR ассоциативный сигнал очень пагубно влияет на функционирование астроцитов и нейронов, MOR агонизм же противодействует многим этим эффектам.
Таким образом острое введение MOR агонистов может позитивно влиять на состояние пациентов, которые имеют резист к классическим СИОЗС/Н. Длительный прием опиатов наоборот приводит к негативным эффектом через ERK, но уже описано много схем единоразового введение относительно маленьких доз опиатов, которые улучшали прогноз депрессий.
В общем, в течении следующих 10 лет нас возможно ждут патенты на MOR агонисты, возможно с функциональной селективностью, которые к 2030 годам станут новыми адвенсами или самостоятельными антидепрессантами. Хотя, учитывая панику по поводу опиатов в мире, может все будет и наоборот.
Довольно сильное внимание приковано к KOR, но мы поговорим об MOR (Мю-опиоидных).
Мю-опиоидные рецепторы широко распределены по всему мозгу и играют важную роль в регулировании аспектов человеческого настроения, вознаграждения и фонового настроения. Депрессия и боль демонстрируют значительное совпадение в своих клинических проявлениях и задействованных молекулярных механизмах, неудивительно, что опиоиды, исторически использовавшиеся для облегчения боли, стали многообещающими и эффективными терапевтическими вариантами в лечении депрессии за последние пару лет. Вы можете найти довольно много работ по использованию бупренорфина при депрессиях (часто лечения тяжелых суицидальных мыслей), параллельно идет попытка вывести трамадол как АД.
Про Тианептин.
Поговорим об единственном мю-агонисте который используют для терапии депрессии уже.
Тианептин (торговое название Коаксил) это трициклик который случайно придумали еще в 60 годах, долгое время вообще не было понимания как он работает,сейчас работы с 80x по 2010 года выглядят как гадание на кофейной гуще, исследователи регистрировали отдельные эффекты (например рост уровня дофамина в каких-то зонах мозга) и никак не могли свести их в единую картину, но где-то к 2014 году наконец провели скрининг и выяснили, что единственная мишень препарата (ну почти) это MOR.
Стоит заметить, что если бы ученные обратились к российским естествоиспытателям, то обнаружили бы это раньше т.к у нас колоть измельченный коаксил героинщики начали еще в нулевых.
Существует довольно сложное взаимодействие глутаматной системы и опиоидных рецепторов которое в некоторой степени и объясняет, каким образом мю-опиаты могут лечить депрессии. На примере тианептина повышается экспрессия АМПА рецепторов + снижается вызванное стрессом повышение внеклеточного высвобождения глутамата в миндалевидном теле (которое ассоциировано с тревогой). В центральном ядре миндалевидного тела повторяющийся стресс приводил к резкому снижению экспрессии GLUT2, которая восстанавливалась после введения тианептина. Вообще опиаты в этом смысле выравнивают дисбаланс реактивности зон реагирующих на стресс относительно зон вознаграждения (например параллельно увеличивается глут.трасмиссия в NACс), там довольно много острых эффектах, но интереснее посмотреть на долгоиграющее эпигенетическое воздействие.
Опиаты, упрощая, вызывают активацию особенных молекул, которые передают сигнал к ядру и меняют транскрипцию, (киназы MAPK, ERK,c-Jun), как мы сейчас знаем, этот путь очень важен для пластогенеза и выживаемости нейронов. В частности, активация передачи сигналов ERK наблюдается после хронического приема антидепрессантов и имеет решающее значение для эффективного устранения поведенческих нарушений, вызванных стрессом. Известно что KOR ассоциативный сигнал очень пагубно влияет на функционирование астроцитов и нейронов, MOR агонизм же противодействует многим этим эффектам.
Таким образом острое введение MOR агонистов может позитивно влиять на состояние пациентов, которые имеют резист к классическим СИОЗС/Н. Длительный прием опиатов наоборот приводит к негативным эффектом через ERK, но уже описано много схем единоразового введение относительно маленьких доз опиатов, которые улучшали прогноз депрессий.
В общем, в течении следующих 10 лет нас возможно ждут патенты на MOR агонисты, возможно с функциональной селективностью, которые к 2030 годам станут новыми адвенсами или самостоятельными антидепрессантами. Хотя, учитывая панику по поводу опиатов в мире, может все будет и наоборот.