Аннотация.
Люди, злоупотребляющие психоактивными веществами, подвержены повышенному риску развития метаболических нарушений и диабета.Это связано с усилением непрямого повреждения клеток метаболитами вещества, дисфункциональными изменениями в секреторном аппарате b-клеток, а также частично с возникновением эндотелиальной дисфункции, которая возникает у пациентов с артериальной гипертензией при употреблении мефедрона, приводя к структурным и функциональным изменениям сосудистой стенки.
В недавнем исследовании, проведенном в Испании, было установлено, что 21 % из 253 эпизодов кетоацидотической диабетической комы был связан с употреблением психоактивных веществ (МДМА, амфетамина, кокаина). Аналогичные результаты были получены при проведении исследования в Австралии, где более 50 % молодых людей с диабетом употребляли психоактивные вещества, причем наиболее распространенным веществом был каннабис, затем МДМА и т. д.
Известны случаи диабетического кетоацидоза с летальным исходом у людей с диабетом 1 и 2 типа;
естественно, что для пациентов, страдающих диабетом I типа, применение практически любых психостимуляторов может привести к тяжелым последствиям или даже смерти, тогда как при диабете II типа в компенсированном состоянии риск развития тяжелых патологических состояний при той же дозе значительно меньше, что и послужило причиной придания этой проблеме большой актуальности и проведения исследований, направленных на изучение течения диабета II типа при применении мефедрона и коррекцию осложнений, связанных с его прогрессированием.
Цели исследования.
Изучить изменения биохимического состава сыворотки крови у самцов крыс на модели сахарного диабета 2 типа при одновременном пероральном применении мефедрона, исследовать влияние гипогликемической терапии на лабораторные показатели.Материалы и методы.
Эксперимент проведен на 60 крысах Вистар массой 180 г., которые были разделены на пять групп по 12 особей.Группа А - крысы с внутрижелудочным введением мефедрона.
Группа В - крысы с моделируемым нарушением обмена веществ.
Группа С - крысы с внутрижелудочным введением мефедрона и моделируемым нарушением обмена веществ.
Группа D - крысы с моделируемым нарушением обмена веществ, которым мефедрон вводился внутрижелудочно вместе с диметилбигуанидом и проводилась инсулиновая коррекция гипергликемического профиля.
Группа Е - интактные крысы (группа контроля).
Метод моделирования сахарного диабета II типа включал в себя содержание крыс на специальной высокожировой диете с введением малых доз стрептозотоцина в дозе 50 мг/кг.
Для определения анатомических и физиологических параметров использовались следующие показатели: длина и масса тела, окружность груди и живота.
Гликемический профиль контролировали с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе с введением глюкозы в дозе 3 г/кг и забором крови из хвостовой вены для определения концентрации глюкозы.
Биохимический состав сыворотки крови животных определяли с помощью стандартных наборов на полуавтоматическом анализаторе, регистрировали следующие показатели: общий белок, общий билирубин, мочевина, глюкоза, AST, ALT.
Результаты и обсуждение.
После лабораторной идентификации модели сахарного диабета в группе B визуально определялось увеличение массы тела и анатомо-физиологических параметров, что выражалось в значительном увеличении массы тела, окружности грудной клетки и живота. В группе C увеличение этих параметров было относительно меньшим.Учитывая исследования Д. Филиппса и других ученых, в результатах мета-анализа не было убедительных данных, описывающих разницу в концентрации глюкозы до и после еды, а также в измерениях гликированного гемоглобина у людей с сахарным диабетом, принимающих психоактивные вещества.
Однако в этом исследовании использовались только МДМА и амфетамины, а частота употребления не являлась структурно важной частью описательного процесса. В данном исследовании было выявлено, что крысы в группе с моделируемым нарушением обмена веществ и с мефедроном, введенным внутрижелудочно, статистически не отличались от других групп, за исключением группы В.
Что, предположительно, является результатом жиросжигающего эффекта, который вызывают соответствующие гормоны в больших количествах при длительном постоянном употреблении психоактивных веществ (не менее 7 дней подряд).
Также следствием употребления мефедрона является липонирующий эффект диметилбигуанида, обусловленный активацией 5-амп-активированной протеинкиназы, которая стимулирует окисление и липолиз жиров.
Статистически значимое изменение гликемического профиля и сформировавшаяся инсулинорезистентность в группе В - один из негативных эффектов длительной интоксикации мефедроном.
Теоретически основным механизмом повышения уровня глюкозы при наличии метаболических нарушений и употреблении мефедрона является усиление влияния катехоламинов на глюконеогенез путем изменения скорости транскрипции генов, кодирующих соответствующие ферменты (глюкозо-6-фосфатазу, гексозофосфатизомеразу).
Уже существующая периферическая инсулинорезистентность при использовании мефедрона в совокупности приводит к спазму микроциркуляторных сосудов с последующими внутриклеточными изменениями нормальной физиологической функциональности основных инсулинозависимых тканей, преимущественно жировой и гепатоцитарной, со снижением рецепторного ответа на инсулин и нарушением транспорта глюкозы.
При уже имеющемся нарушении контрольной реакции островковой ткани поджелудочной железы употребление мефедрона вызывает усиление гипергликемии из-за нарушения обратной связи с В- и А-клетками и снижения контролирующего эффекта инсулина и глюкагона в плазме крови.
С другой стороны, влияние множества катехоламинов может регулировать гипергликемию через определенное воздействие на клетки гипоталамо-гипофизарной системы через вторичные системы, изменяя дифференцировку преадипоцитов, ростовую функцию свободных жирных кислот в плазме крови и влияние NPY на соответствующие системы.
Нельзя игнорировать роль моноаминовой системы действия, так, блокада определенных 5-HT-рецепторов приводит к подавлению нейротоксических и инсулиноподобных эффектов, стимуляции протеинкиназы-А, фосфорилирующей инсулиновый рецептор, снижению тирозинкиназы и, как следствие, повышению уровня глюкозы в крови.
Так, основным цитохромом является CYP2D6, отвечающий за метаболизм I фазы, в результате которого образуются основные метаболиты 4-mmc: нормефедрон, дегидромефедрон, 4-карбоксимефедрон, сукцинил-нормефедрон. Учитывая фенотипические аллельные различия в вариации этого р450, можно сделать вывод, что люди с низкой функциональностью фермента более восприимчивы как к негативному воздействию мефедрона на гепатоциты, так и к повышенному риску развития тяжелой острой интоксикации с гипергликемической комой.
Для сравнения, в группе Е среднее количество показателя ALT составило 34,44 ед/л, в группе D этот показатель составил 64,1 ед/л. Несмотря на полученные результаты изменения уровня аминотрансфераз, необходимость применения гепатопротекторных препаратов у лиц, принимающих катиноны, остается спорной и требует дополнительных исследований.
Других статистически значимых различий в биохимических показателях плазмы крови зарегистрировано не было.
Это является принципиальным моментом для ответа на вопрос о необходимости продолжения курса стандартной терапии с возможной ее коррекцией в сторону увеличения частоты приема или удвоения дозы. Учитывая полученные данные, можно предположить, что употребление мефедрона теоретически не способствует развитию метаболических нарушений.
Однако он усиливает выраженность симптомов сахарного диабета, нарушает работу контролирующих и компенсаторных систем регуляции гликемического профиля, снижая эффективность фармакологической терапии.