Аннотация.
Силденафил, ингибитор фосфодиэстеразы-5, урологический препарат и сосудорасширяющее средство, был первоначально синтезирован группой фармацевтов-химиков в исследовательском центре компании Pfizer , Кент, Англия. Изначально препарат изучался на предмет его возможного применения для лечения гипертонии и стенокардии, но именно во время клинических испытаний I фазы под руководством Яна Остерлоха в больнице Морристон в Суонси был обнаружен неожиданный эффект препарата, вызывающий эрекцию полового члена. Компания Pfizer приняла стратегическое решение вывести силденафил на рынок для лечения эректильной дисфункции, что впоследствии стало широко известным примером репозиционирования препарата. Силденафил был запатентован в 1996 году и одобрен FDA для лечения эректильной дисфункции 27 марта 1998 года, став первым пероральным препаратом для лечения этого заболевания в США. В том же году препарат поступил в продажу, а в 2008 году его годовой объем продаж достиг 1,934 миллиарда долларов США. Силденафил продается под торговой маркой "Виагра", а также используется для лечения легочной артериальной гипертензии. Его эффективность в лечении сексуальной дисфункции у женщин остается неясной. В этой статье представлен полный обзор силденафила, включая общую информацию, физико-химические свойства, фармакологию при рекреационном использовании, эффекты и симптомы, гепатотоксичность, другие названия (дженерики), цены и примерные дозировки, опасные взаимодействия, правовой статус, синтез 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонилфенил]-1-метил-3-пропил-6H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она, заключение.Общая информация о Силденафиле [1-4].
Другими синонимами Силденафила являются: 5-(2-Этокси-5-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил)-1-метил-3-пропил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7(6H)-он; 5-{2-(этилокси)-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}-1-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-онНазвание Силденафила по ИЮПАК: 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one
CAS номера: 139755-83-2; 171599-83-0 (цитрат)
Торговые названия: VIAGRA; Aphrodil; Vizarsin; Patrex; Sildenafil teva
Физико-химические свойства силденафила [1-4].
Молекулярная формула C22H30N6O4SМолярная масса 474,6 г/моль
Температура кипения 672,4 °C
Температура плавления 187-190 °C
Растворимость: В воде, 4,665 мг/л при 25 °C (расчетная); 100 мМ в ДМСО; 100 мМ в этаноле
Форма: Кристаллы.
Структура Силденафила
Общие сведения о силденафиле в фармакологии [5-10].
Исследования показали, что силденафил обладает селективностью в отношении фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ5) по сравнению с другими фосфодиэстеразами. Примечательно, что он в 10 раз сильнее ингибирует PDE5, чем PDE6, которая играет роль в фототрансдукции сетчатки. Силденафил также проявляет селективность по отношению к PDE1 (в 80 раз), PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11 (более чем в 700 раз). Кроме того, силденафил более чем в 4 000 раз селективнее к PDE5 по сравнению с PDE3, который участвует в регуляции сократительной способности сердца.В нескольких двойных слепых, плацебо-контролируемых перекрестных исследованиях оценивалась эффективность силденафила у пациентов с органической или психогенной эректильной дисфункцией. Объективные измерения твердости и продолжительности эрекции с помощью RigiScan® показали улучшение эректильной реакции после приема силденафила по сравнению с плацебо, причем в большинстве исследований эффективность оценивалась примерно через 60 минут после приема препарата. Эректильная реакция обычно усиливалась при повышении дозы и концентрации силденафила в плазме крови. В одном из исследований эффект наблюдался до 4 часов, но с уменьшением по сравнению с 2 часами.
Силденафил оказывает слабое и преходящее влияние на системное артериальное давление, обычно не приводящее к клиническим последствиям. Хроническое применение 80 мг три раза в день у пациентов с системной гипертензией привело к среднему снижению систолического артериального давления на 9,4 мм рт. ст. и диастолического артериального давления на 9,1 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем. У пациентов с легочной артериальной гипертензией меньший эффект снижения артериального давления (на 2 мм рт. ст. как систолического, так и диастолического давления) наблюдался при хроническом приеме 80 мг три раза в день, в то время как при приеме рекомендованной дозы 20 мг три раза в день снижения не наблюдалось.
Разовые пероральные дозы силденафила до 100 мг у здоровых добровольцев не оказывали клинически значимого влияния на ЭКГ. Хронический прием 80 мг три раза в день у пациентов с легочной артериальной гипертензией также не выявил клинически значимых эффектов на ЭКГ. У пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца однократный прием 100 мг силденафила приводил к снижению среднего систолического артериального давления в покое на 7 % и диастолического артериального давления на 6 % по сравнению с исходным уровнем, а среднее легочное систолическое артериальное давление снижалось на 9 %. Однако силденафил не влиял на сердечный выброс и кровоток в стенозированных коронарных артериях.
У некоторых испытуемых наблюдались легкие и преходящие различия в различении цветов (синий/зеленый) с помощью теста Фарнсворта-Манселла на 100 оттенков через 1 час после приема 100 мг силденафила, при этом через 2 часа после приема препарата эффекта не наблюдалось. Предполагается, что это изменение цветовой дискриминации связано с ингибированием PDE6, который участвует в фототрансдукции сетчатки. Силденафил не влиял на остроту зрения и контрастную чувствительность в небольшом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9), что оценивалось с помощью различных зрительных тестов, включая остроту зрения, сетку Амслера, цветоразличение, имитирующее светофор, периметр Хамфри и тест фотостресса.
Кристаллическая структура человеческого PDE5 со связанным силденафилом
Рекреационное использование.
Популярность силденафила, известного под торговым названием "Виагра", среди молодых людей растет с течением времени. Несмотря на то что препарат используется в основном для лечения эректильной дисфункции, он также получил рекреационное применение. Некоторые люди считают, что силденафил может повысить либидо, улучшить сексуальную активность или даже надолго увеличить размер пениса, что и привело к его рекреационному использованию. Однако ограниченные исследования показывают, что силденафил может оказывать незначительное влияние на тех, у кого нет эректильной дисфункции. В одном из исследований доза в 25 мг существенно не изменила качество эрекции, но уменьшила время постэякуляторной рефрактерности. Важно отметить, что в контрольной группе наблюдался значительный эффект плацебо. Кроме того, силденафил и другие ингибиторы ФДЭ5 часто используются в рекреационных целях без назначения врача, особенно среди потребителей запрещенных препаратов, в попытке нейтрализовать действие других веществ.Токсичность.
Нежелательные реакции при однократном приеме силденафила в дозах до 800 мг были сходны с теми, что наблюдались при приеме более низких доз, но отличались повышенной частотой возникновения и тяжестью. Дозы 200 мг не привели к повышению эффективности, но показали увеличение частоты побочных реакций, таких как головная боль, гиперемия, головокружение, диспепсия, заложенность носа и изменение зрения. Силденафил не рекомендуется принимать женщинам с детородным потенциалом, если они не используют соответствующие средства контрацепции, из-за отсутствия данных о его действии у беременных женщин, получающих лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Безопасность и эффективность применения силденафила во время родов при лечении ПАГ не изучались. Следует соблюдать осторожность при назначении силденафила кормящим женщинам, поскольку неизвестно, выделяется ли силденафил или его метаболиты в грудное молоко. Безопасность и эффективность силденафила для лечения ПАУ у детей в возрасте до 1 года не установлена из-за отсутствия данных. Клинический опыт применения силденафила для лечения ПАГ у пожилых пациентов различен: в одних отчетах не выявлено различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами, в других - зафиксировано потенциальное снижение клинической эффективности у пожилых пациентов по показателям дистанции 6-минутной ходьбы. Подбор дозы для пожилых пациентов должен быть осторожным, с учетом снижения печеночной, почечной или сердечной функции, а также сопутствующих заболеваний или лекарственной терапии. Однако при применении силденафила для лечения эректильной дисфункции у здоровых пожилых добровольцев (65 лет и старше) наблюдалось снижение клиренса силденафила, что привело к повышению концентрации силденафила и его активного N-десметильного метаболита в плазме примерно на 90 % по сравнению с молодыми добровольцами (18-45 лет). Это увеличение концентрации свободного силденафила в плазме примерно на 40 % было обусловлено возрастными различиями в связывании с белками плазмы. Силденафил не был признан канцерогенным у крыс и мышей в различных тестах in vivo и in vitro на мутагенность и кластогенность. Фертильность крыс, получавших силденафил в дозе 60 мг/кг/день в течение 36 дней для самок и 102 дней для самцов, не нарушалась, т.е. доза, при которой значение AUC более чем в 25 раз превышает значение AUC для человека. Имеются редкие сообщения об остром повреждении печени, связанном с применением силденафила, с неясным латентным периодом из-за периодического и иногда неосознанного применения препарата. Характер повышения сывороточных ферментов в описанных случаях варьировался от гепатоцеллюлярного до холестатического, а в некоторых случаях происходила эволюция от одного к другому. В наиболее убедительных случаях наблюдался легкий холестатический или "смешанный" гепатит, возникающий в течение 1-3 месяцев после начала приема силденафила, без иммуноаллергических признаков или аутоантител. Также наблюдались случаи острого начала заболевания с высоким уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови, характерные для ишемического повреждения или применения анаболических стероидов. В двух случаях повторный прием силденафила не привел к рецидиву. В целом, гепатотоксичность силденафила изучена недостаточно хорошо и, по-видимому, встречается редко, если вообще встречается.Эффекты и симптомы применения силденафила.
В ходе клинических испытаний применение силденафила было связано с различными побочными эффектами, такими как головная боль, гиперемия, несварение желудка, заложенность носа и ухудшение зрения, включая светобоязнь и нечеткость зрения. Некоторые пользователи даже сообщали, что видят во всем голубой оттенок (цианопсия), что можно объяснить незначительной селективностью силденафила в отношении PDE6, фосфодиэстеразы, находящейся в сетчатке глаза. Это может привести к нарушениям цветового зрения, размытости и потере периферического зрения. В июле 2005 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило маркировку Сиалиса, Левитры и Виагры, чтобы отразить редкие постмаркетинговые сообщения о внезапной потере зрения. Однако FDA признало, что трудно определить, были ли эти препараты для лечения эректильной дисфункции причиной потери зрения, или к этому причастны другие факторы, такие как высокое кровяное давление, диабет или их сочетание. Тщательный анализ объединенных данных клинических исследований, включавших хорошо документированную информацию о дозе и продолжительности приема препарата большим количеством пациентов, не выявил доказательств повышенного риска неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва или других неблагоприятных глазных явлений, связанных с применением ингибиторов ФДЭ-5. Редкие, но серьезные побочные эффекты, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения, включают длительную эрекцию, сильное снижение артериального давления, инфаркт миокарда (сердечный приступ), желудочковую аритмию, инсульт, повышение внутриглазного давления и внезапную потерю слуха. В октябре 2007 года FDA объявило, что маркировка всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, должна включать более заметное предупреждение о потенциальном риске внезапной потери слуха.Другие названия , цены и примерная дозировка.
Другие торговые названия силденафила включают Aronix, Liberize, Nipatra, Revatio и Grandipam. VIAGRA - один из самых подделываемых препаратов в мире - часто продается в виде дешевых подделок, которые являются незаконными и потенциально вредными. Определить их происхождение и состав довольно сложно. Стоимость оральных таблеток силденафила в дозировке 100 мг составляет примерно 19 долларов за упаковку из 10 таблеток.Известно, что силденафил быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 30-120 минут (медиана - 60 минут) после перорального приема у пациентов, соблюдающих пост. Средняя абсолютная биодоступность силденафила составляет около 41% (диапазон 25-63%). При пероральном приеме три раза в день площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) и максимальная концентрация в плазме (Cmax) увеличиваются пропорционально дозе в рекомендуемом диапазоне 25-100 мг. Однако у пациентов с легочной артериальной гипертензией пероральная биодоступность силденафила была в среднем примерно на 43% выше при режиме дозирования 80 мг три раза в день по сравнению с более низкими дозами. Прием силденафила с пищей может снижать скорость всасывания, при этом средняя задержка времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет около 60 минут, а среднее снижение Cmax - около 29 %. Однако на степень абсорбции это существенно не влияет: наблюдается лишь снижение AUC примерно на 11 %. Конечный период полувыведения силденафила составляет примерно 3-5 часов. Для взрослых до 65 лет рекомендуемая пероральная доза силденафила составляет 50 мг в качестве однократной дозы, не более одного раза в день, принимаемой за 1 час до полового акта. В качестве альтернативы препарат можно принимать за 30 минут - 4 часа до полового акта. Для взрослых в возрасте 65 лет и старше рекомендуемая доза составляет 25 мг в качестве разовой дозы, не более одного раза в день, принимаемой за 1 час до полового акта. В качестве альтернативы препарат можно принимать за 30 минут - 4 часа до полового акта.
Опасные взаимодействия.
Силденафил, наряду с другими ингибиторами фосфодиэстеразы (ФДЭ) 5-го типа, такими как тадалафил и варденафил, значительно усиливает сосудорасширяющее действие органических нитратов и нитритов, таких как нитроглицерин и изосорбида динитрат, что приводит к снижению систолического артериального давления более чем на 25 мм рт. ст. в случае применения силденафила. Это может привести к опасной для жизни гипотензии и гемодинамическому компромиссу. Нитраты и нитриты стимулируют гуанилатциклазу, способствуя образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), а ингибиторы ФДЭ типа 5 ингибируют деградацию цГМФ фосфодиэстеразой (ФДЭ) типа 5, что приводит к увеличению накопления цГМФ и более выраженному расслаблению гладких мышц и вазодилатации по сравнению с использованием либо ингибиторов ФДЭ типа 5, либо только нитратов/нитритов. Такое взаимодействие, вероятно, происходит с любым органическим нитратом, нитритом или донором оксида азота, независимо от их преимущественного гемодинамического места действия. Сочетание силденафила с грейпфрутовым соком и соком помело также может повысить риск возникновения некоторых побочных эффектов. Некоторые пользователи могут смешивать силденафил с метилендиоксиметамфетамином (MDMA, экстази), другими стимуляторами или опиатами, чтобы нейтрализовать распространенный побочный эффект эректильной дисфункции, - такая комбинация известна как "секстази", "рок-н-ролл" или "трайл-микс". Однако смешивание силденафила с амилнитритом, другим сосудорасширяющим средством, особенно опасно и может привести к летальному исходу.Правовой статус.
Австралия: Список 4 (только по рецепту)Канада: Только по рецепту
Великобритания: P (аптечные лекарства) / POM
Соединенные Штаты: Только по рецепту
Европейский Союз: Только по рецепту
В целом: Только по рецепту.
Синтез 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-6H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one .
Промышленный синтез цитрата силденафила