Бупренорфин — сильный опиоидный анальгетик, который используется в клинической практике свыше 20 лет. Бупренорфин показан для лечения боли с интенсивностью от среднетяжелой до тяжелой, и, в соответствии с трехступенчатой анальгетической лестницей, принятой ВОЗ, относится к анальгетикам третьей ступени (хотя ряд исследователей считают, что он занимает промежуточное положение между второй и третьей ступенью). По механизму действия он является «частичным агонистом» ц-опиоидных и антагонистом к-опиоидных рецепторов в ЦНС и в периферических тканях. Как процесс связывания с мю-рецептором, так и процесс отрыва от ц-рецептора происходят медленно; в связи с этим, для бупренорфина характерен продолжительный временной интервал между введением и началом действия, но в то же время, он имеет большую продолжительность действия.
Бупренорфин входит в перечень наркотических средств, оборот которых ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством.
Значительный интерес к бупренорфину объясняется именно тем, что этот препарат обладает высокой степенью связываемости и медленной диссоциацией на [х-рецепторе. Эти особенности создают биологическую и теоретическую базу для разработки бупренорфина, как безопасного, клинически значимого анальгетика для терапии средне-сильной боли и могут привести к разработке альтернативы для терапии опиоидной зависимости. В отличие от морфина бупренорфин не индуцирует снижение содержания опиоидных рецепторов на поверхности клетки, что обуславливает снижение вероятности развития толерантности.
Бупренорфин оказывает дозозависимое анальгезирующее действие, при этом он примерно в 25-50 раз мощнее, чем морфин в эквивалентной дозе. Концентрация бупренорфина в плазме, которая требуется для купирования среднетяжелой и тяжелой боли, составляет 100-500 пг/мл. В печени бупренорфин связывается с глюкуроновой кислотой и окисляется до N-деалкилбупренорфина (норбупренорфина) в ходе реакции, медиируемой цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Бупренорфин также мета-болизируется с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), которые могут подвергаться гидролизу в тонкой кишке с образованием бупренорфина, который затем реабсорбируется через кишечно-печеночный кровоток . Две трети введенной дозы бупренорфина выделяется в кал, а одна треть выделяется в мочу. Важно, что бупренорфин характеризуется малой степенью воздействия на сердечно-сосудистую систему, редко вызывает физическую зависимость, обладает слабым и отсроченным синдромом отмены, не имеет психотоксичности и оказывает эффект плато на дыхательную депрессию.
Бупренорфин в 30 раз мощнее морфина и имеет высокое сродство кц- ик- рецепторам, что обуславливает большую продолжительность анальгезии, непредсказуемость действия опиатных антагонистов и, возможно, не столь выраженную физическую зависимость по отношению к этому лекарственному средству.
В отличие от пентазоцина или буторфанола не обладает психодислептическим эффектом.
Антагонистический эффект бупренорфина эквивалентен налоксона и осуществляется через 5- и ц-рецепторы.
Максимальный анальгетаческий эффект бупренорфин оказывает в высоких дозах (> 1,2 мг), но при этом вызывает угнетение дыхания. Антагонистическая активность бупренорфина может не проявиться тогда, когда лекарственное средство связывается с опиатными рецепторами в ЦНС, и угнетение дыхательного центра может не купироваться введением налоксона. В этой ситуации лучше ввести стимулятор дыхания доксапрам.
Назначение налоксона пациентам, получавшим длительно бупренорфин, не приводит к возникновению синдрома отмены. Напротив, бупренорфин может вызвать синдром отмены у пациентов с наркотической зависимостью. Действие бупренорфина при парентеральном введении на Сердечно-сосуцистую систему включает небольшие изменения частоты сердечных сокращений, АД, ударного и минутного объемов и сердечного выброса.
При приеме бупренорфина практически не бывает тошноты, рвоты, запоров.
Бупренорфин проникает через плацентарный барьер и может нарушить развитие плода. Большие количества обнаруживаются в грудном молоке, поэтому препарат должен осторожно использоваться кормящими матерями.
При эпидуральном введении бупренорфина усиливает дозозависимый седативный эффект, угнетение дыхательного центра, с трудом купирующееся даже очень высокими дозами налоксона.
Продолжительность действия: при внутривенном и внутримышечном введении - 6 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными веществами. Потенцирует угнетение ЦНС и сосуцодвигательного центров, вызываемое приемом других наркотических анальгетиков, бензодиазепинов, седативных средств, средств для ингаляционного наркоза, закиси азота, алкоголя, производных фенотиазина и трициклических антидепрессантов.
Анальгетический эффект усиливается и пролонгируется а2-адреноблокаторами, такими как клонидин и адреналин, наркотическими и ненаркотическими анальгетиками (аспирин, ацетаминофен).
Применение адреналина одновременно с эпидуральным введением бупренорфина увеличивает побочные эффекты последнего (например, тошноту) и продлевает моторный блок.
Одновременное применение с фентанилом усиливает и пролонгирует анальгезию при минимальном угнетении дыхательного центра.
Симптомы интоксикации. Сонливость, кома, остановка дыхания, апноэ, нарушение сердечного ритма, дыхательный и метаболический ацидоз, возникновение синдрома отмены наркотических анальгетиков (схваткообразные боли в животе, рвота, парестезии, заложенность носа, слезоточение, зевота, потливость, тремор, миалгии), сосудистый шющдс, остановка сердца, возможен летальный исход.
Доксапрам медленно внутривенно 0,5 -1,5 мг/кг каждые 5 минут; максимальная доза 2 мг/кг.
При возникновении синдрома отмены бупренорфина: наркотические анальгетики, бензодиазепины; симптоматическая терапия.
Бупренорфин входит в перечень наркотических средств, оборот которых ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством.
Значительный интерес к бупренорфину объясняется именно тем, что этот препарат обладает высокой степенью связываемости и медленной диссоциацией на [х-рецепторе. Эти особенности создают биологическую и теоретическую базу для разработки бупренорфина, как безопасного, клинически значимого анальгетика для терапии средне-сильной боли и могут привести к разработке альтернативы для терапии опиоидной зависимости. В отличие от морфина бупренорфин не индуцирует снижение содержания опиоидных рецепторов на поверхности клетки, что обуславливает снижение вероятности развития толерантности.
Бупренорфин оказывает дозозависимое анальгезирующее действие, при этом он примерно в 25-50 раз мощнее, чем морфин в эквивалентной дозе. Концентрация бупренорфина в плазме, которая требуется для купирования среднетяжелой и тяжелой боли, составляет 100-500 пг/мл. В печени бупренорфин связывается с глюкуроновой кислотой и окисляется до N-деалкилбупренорфина (норбупренорфина) в ходе реакции, медиируемой цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Бупренорфин также мета-болизируется с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), которые могут подвергаться гидролизу в тонкой кишке с образованием бупренорфина, который затем реабсорбируется через кишечно-печеночный кровоток . Две трети введенной дозы бупренорфина выделяется в кал, а одна треть выделяется в мочу. Важно, что бупренорфин характеризуется малой степенью воздействия на сердечно-сосудистую систему, редко вызывает физическую зависимость, обладает слабым и отсроченным синдромом отмены, не имеет психотоксичности и оказывает эффект плато на дыхательную депрессию.
Показания к применению.
Для купирования острой боли, обезболивающее средство в онкологии.Фармакологические свойства
Бупренорфин является наркотическим анальгетиком, производным тебаина. По своей структуре этот препарат похож на морфин, а по фармакологическим свойствам аналогичен другим лекарственным веществам группы опиатных анальгетиков - частичных агонистов.Бупренорфин в 30 раз мощнее морфина и имеет высокое сродство кц- ик- рецепторам, что обуславливает большую продолжительность анальгезии, непредсказуемость действия опиатных антагонистов и, возможно, не столь выраженную физическую зависимость по отношению к этому лекарственному средству.
В отличие от пентазоцина или буторфанола не обладает психодислептическим эффектом.
Антагонистический эффект бупренорфина эквивалентен налоксона и осуществляется через 5- и ц-рецепторы.
Максимальный анальгетаческий эффект бупренорфин оказывает в высоких дозах (> 1,2 мг), но при этом вызывает угнетение дыхания. Антагонистическая активность бупренорфина может не проявиться тогда, когда лекарственное средство связывается с опиатными рецепторами в ЦНС, и угнетение дыхательного центра может не купироваться введением налоксона. В этой ситуации лучше ввести стимулятор дыхания доксапрам.
Назначение налоксона пациентам, получавшим длительно бупренорфин, не приводит к возникновению синдрома отмены. Напротив, бупренорфин может вызвать синдром отмены у пациентов с наркотической зависимостью. Действие бупренорфина при парентеральном введении на Сердечно-сосуцистую систему включает небольшие изменения частоты сердечных сокращений, АД, ударного и минутного объемов и сердечного выброса.
При приеме бупренорфина практически не бывает тошноты, рвоты, запоров.
Бупренорфин проникает через плацентарный барьер и может нарушить развитие плода. Большие количества обнаруживаются в грудном молоке, поэтому препарат должен осторожно использоваться кормящими матерями.
При эпидуральном введении бупренорфина усиливает дозозависимый седативный эффект, угнетение дыхательного центра, с трудом купирующееся даже очень высокими дозами налоксона.
Фармакокинетика.
Начало действия: при внутривенном введении - менее 1 мин, при внутримышечном -15 мин. Максимальная концентрация в плазме: при внутривенном введении - 5 - 20 мин, при внутримышечном - менее 15 мин.Продолжительность действия: при внутривенном и внутримышечном введении - 6 часов.
Взаимодействие с другими лекарственными веществами. Потенцирует угнетение ЦНС и сосуцодвигательного центров, вызываемое приемом других наркотических анальгетиков, бензодиазепинов, седативных средств, средств для ингаляционного наркоза, закиси азота, алкоголя, производных фенотиазина и трициклических антидепрессантов.
Анальгетический эффект усиливается и пролонгируется а2-адреноблокаторами, такими как клонидин и адреналин, наркотическими и ненаркотическими анальгетиками (аспирин, ацетаминофен).
Применение адреналина одновременно с эпидуральным введением бупренорфина увеличивает побочные эффекты последнего (например, тошноту) и продлевает моторный блок.
Одновременное применение с фентанилом усиливает и пролонгирует анальгезию при минимальном угнетении дыхательного центра.
Токсичность:
токсический диапазон не зарегистрирован.Симптомы интоксикации. Сонливость, кома, остановка дыхания, апноэ, нарушение сердечного ритма, дыхательный и метаболический ацидоз, возникновение синдрома отмены наркотических анальгетиков (схваткообразные боли в животе, рвота, парестезии, заложенность носа, слезоточение, зевота, потливость, тремор, миалгии), сосудистый шющдс, остановка сердца, возможен летальный исход.
Антидоты.
Налоксон вводится по 0,4 -1 мг внутривенно каждые 2-3 минуты до 10 - 20 мг.Доксапрам медленно внутривенно 0,5 -1,5 мг/кг каждые 5 минут; максимальная доза 2 мг/кг.
При возникновении синдрома отмены бупренорфина: наркотические анальгетики, бензодиазепины; симптоматическая терапия.