Введение
Настоящая публикация представляет собой краткий обзор алгоритмов биологической терапии шизофрении. При составлении алгоритмов использовались данные литературы (систематические обзоры, мета-анализы) и клинические рекомендации международных экспертных групп (в частности, Всемирной федерации обществ биологической психиатрии – WFSBP). Представлены четыре терапевтических алгоритма: алгоритм фармакотерапии обострения шизофрении (рис. 1), алгоритм терапии депрессии при шизофрении (рис. 2), алгоритм терапии возбуждения и агрессии (рис. 3), а также алгоритм выбора антипсихотика в различных клинических ситуациях (рис. 4). Рекомендации в отдельных клинических ситуациях, а именно при манифестном приступе, терапевтически резистентных состояниях, рекомендации по поддерживающей терапии, терапии когнитивных, негативных и кататонических симптомов приведены в кратком виде в тексте публикации (с указанием категорий доказательности).Сокращения и условные обозначения
Общие замечания
Цели и стратегии лекарственной терапии определяются фазой и тяжестью заболевания. Базовым фармакологическим классом для лечения острых симптомов шизофрении и длительной противорецидивной терапии являются антипсихотические препараты (нейролептики). Несмотря на то, что все современные стандарты рекомендуют придерживаться монотерапии, многообразие клинических проявлений шизофрении и многочисленные сопутствующие заболевания в реальности нередко требуют применения комбинаций различных препаратов, что существенно увеличивает риск развития лекарственных взаимодействий, побочных эффектов и общую преждевременную смертность больных. В этих случаях побочные эффекты и клиническая эффективность должны оцениваться чаще.В проведении медикаментозной терапии шизофрении выделяют три этапа.
- Первый этап – купирующая терапия – начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т. е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. При адекватной антипсихотической фармакотерапии этот этап может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев (для достижения полного терапевтического контроля за состоянием обычно требуется 6–8 недель). Основными задачами являются редукция тяжести психоза, коррекция нарушений поведения и сопутствующих симптомов (возбуждения, агрессии, суицидальных тенденций, кататонических и аффективных симптомов). Эффективность фармакотерапии тем выше, чем больше выражены признаки остроты психоза, изменчивость, калейдоскопичность симптоматики и динамическая нестабильность состояния в целом. Эффективность ниже при постепенном развитии заболевания, наличии в преморбидном периоде личностных изменений, негативной симптоматики и когнитивных нарушений, при систематизированном интерпретативном бреде, гебефренической симптоматике, отсутствии признаков критического отношения к болезни, пассивности поведения, при застывших, малоподвижных формах с редукцией динамического потенциала и снижением реактивности.
- Второй этап – долечивание или стабилизация – заключается в продолжении эффективной антипсихотической терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействии на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановлении, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться от 3 до 9 месяцев (в среднем около 6 месяцев) от начала острой фазы заболевания. Обычная схема предполагает постепенное уменьшение дозы антипсихотика после установления ремиссии. Важны раннее выявление возможного рецидива и своевременное усиление антипсихотической терапии. При персистировании резидуальной негативной симптоматики необходимо ослабление седативного влияния препаратов, применявшихся в остром периоде, и подключение антипсихотических средств с дезингибирующей активностью c целью создания оптимального лекарственного режима для проведения психотерапии, налаживания интерперсональных связей и социально-трудовой реабили - тации. С учетом того что шизофрения обычно характеризуется хроническим и рецидивирующим течением, для большинства больных требуется переход к третьему этапу – длительной амбулаторной или противорецидивной терапии, которая направлена на удержание стабильной ремиссии, предотвращение развития новых психотических эпизодов (приступов) и замедление темпа прогредиентности заболевания. Обычно после двух и более психотических эпизодов терапия проводится неопределенно долго, но не менее 1–2 лет, чтобы можно было оценить ее эффективность. Этап включает в себя сохранение достигнутой редукции позитивной симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, а также поддержание высокого уровня социального функционирования пациента.
Первый эпизод шизофрении (манифестный приступ)
Антипсихотическая терапия должна проводиться с большой осторожностью ввиду высокого риска развития экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). В связи с этим оптимальным является постепенная титрация дозы антипсихотика, сопровождающаяся стремлением использовать минимально возможную эффективную дозировку.У пациентов с первым эпизодом шизофрении эффективная терапевтическая доза антипсихотика может быть ниже по сравнению с хроническими больными (категория доказательности A). Препаратами первого выбора могут быть как антипсихотические препараты первого поколения (АПП), так и антипсихотические препараты второго поколения (АВП) (категория доказательности A). В связи с меньшим риском развития экстрапирамидных симптомов в случае первого эпизода шизофрении предпочтение должно быть отдано АВП (категория доказательности C).
Особое внимание на этом этапе заболевания должно уделяться созданию оптимального лекарственного режима для проведения психотерапевтических и социально-реабилитационных мероприятий, а также для формирования приверженности терапии.
Шизофрения с повторными эпизодами (рецидив)
Выбор антипсихотической терапии должен основываться на предыдущем опыте лечения с учетом эффективности и переносимости прежних методов терапии, лекарственной формы препарата, наличия коморбидных психических и соматических расстройств, а также потенциальных лекарственных взаимодействий с сопутствующей терапией. К сожалению, доказательных исследований по изучению дифференцированного воздействия различных антипсихотиков на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не проводилось.Большая часть их была проведена на пациентах с параноидной формой шизофрении. Однако имеются отдельные доказательные данные по лечению больных с кататонией (кататонической формой шизофрении), большим удельным весом депрессивной, негативной симптоматики (резидуальная и простая форма шизофрении), а также при терапевтической резистентности (см. раздел «Терапевтически резистентная шизофрения»). Доказательных исследований по терапии гебефренной и других рано начавшихся (ядерных) формах шизофрении не проводилось.
Тем не менее имеется экспертное мнение о преимуществе в данных случаях АПП и АВП, обладающих более мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, рисперидон). В целом все АВП и АПП могут быть терапией выбора у пациентов с острым психотическим эпизодом (см. рис. 1) (категория доказательности A).
АВП характеризуются меньшим риском развития неврологических (экстрапирамидных) побочных эффектов, особенно поздней дискинезии и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).
Более того, у АВП существуют определенные преимущества в отношении лучшей комплаентности и преждевременного прекращения терапии (категория доказательности B/С). Некоторые АВП могут иметь преимущество перед другими АВП и АПП в отношении общей эффективности и в отдельных клинических ситуациях (см. рис. 4) (категория доказательности B/C).
Необходимость смены препарата рассматривается только после того, как терапия настоящим антипсихотиком в случае отсутствия противопоказаний и хорошей переносимости была проведена в течение как минимум 4–6 недель в оптимальной терапевтической дозировке (категория доказательности C).
В качестве промежуточного шага при отсутствии терапевтического эффекта целесообразно повышать дозу антипсихотика до максимально разрешенной в действующей на территории РФ инструкции по препарату.
Достаточно часто проведение антипсихотической терапии сопровождается развитием экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). В этом случае необходимо организовать терапевтические мероприятия по ее купированию.
При персистировании ЭПС в дальнейшем, несмотря на ее коррекцию, целесообразен перевод на другой антипсихотик с более благоприятным профилем неврологической переносимости (см. рис. 1). В случае достижения терапевтического эффекта при приеме АПП без развития выраженных побочных явлений не рекомендуется смена АПП на АВП (категория доказательности C).
В то же время при неэффективности АПП целесообразен перевод на терапию АВП (категория доказательности B) (см. рис. 1).
При неэффективности второго курса антипсихотического препарата психотическая симптоматика расценивается как терапевтически резистентная с необходимостью проведения специальных лечебных мероприятий (см. раздел «Терапевтически резистентная шизофрения» и рис. 1).
Терапевтически резистентная шизофрения
Терапевтически резистентная шизофрения диагностируется при отсутствии уменьшения выраженности психопатологической симптоматики и (или) иных ключевых симптомов на фоне терапии двумя антипсихотиками различных химических классов (как минимум, один из антипсихотиков должен быть АВП) в рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении как минимум 6–8 недель каждым препаратом.Первым шагом при указании на терапевтическую резистентность должен быть контроль приема терапии, в том числе контроль путем определения концентрации лекарственных средств в плазме крови. У пациентов с терапевтически резистентной шизофренией клозапин должен быть рассмотрен в качестве средства первой линии выбора (категория доказательности B) (см. рис. 1).
Целевая дозировка клозапина распределяется в диапазоне 100–900 мг/сут (категория доказательности B/C).
У пациентов, получающих терапию клозапином, необходимо контролировать гематологические и кардиологические побочные эффекты, а также следить за изменениями на ЭЭГ (снижением порога судорожной готовности).
Комбинирование клозапина с другим АВП (предпочтительно амисульпридом [С], рисперидоном [C], арипипразолом [D]) может иметь преимущества по сравнению с монотерапией. В определенных случаях при отсутствии эффекта терапии могут быть использованы другие терапевтические альтернативы, такие как иные АВП, стратегии аугментации (антидепрессанты, нормотимики) с учетом ключевых симптомов, комбинированная терапия антипсихотиками с ЭСТ; также может применяться ТМС.
Однако доказательства эффективности данных стратегий ограничены (категория D). Также в качестве одного из последних терапевтических вариантов можно применять инсулинокоматозную терапию (ИКТ). Необходимо отметить ограниченность доказательных данных об эффективности ИКТ, особенно по сравнению с другими противорезистентными методиками (категория доказательности С). Малоизученными являются аспекты безопасности ИКТ, в том числе отдаленные (категория доказательности D).
Терапия негативных симптомов
При терапии негативных симптомов шизофрении следует дифференцировать первичные и вторичные негативные симптомы. Невозможно сделать выводы об общем превосходстве АВП над АПП в отношении терапии вторичных негативных симптомов, однако некоторые АВП имеют преимущество в отношении терапии первичных негативных симптомов (категория доказательности B). Имеются достаточные данные об эффективности амисульприда/оланзапина (категория доказательности A) и некоторые данные об эффективности кветиапина/зипрасидона (категория доказательности B) в терапии больных шизофренией с преимущественно негативной (первичной) симптоматикой. АПП также эффективны в терапии вторичных негативных симптомов, за исключением связанных с ЭПС (категория доказательности A), при этом нет достаточных данных об их эффективности у больных с преобладанием первичной негативной симптоматики. Имеются ограниченные и в целом противоречивые данные об эффективности некоторых антидепрессантов (преимущественно СИОЗС) при их комбинированном назначении с антипсихотиками (категория доказательности D). Более убедительные результаты получены при применении миртазапина в комбинации с АПП и АВП (категория доказательности B).Терапия когнитивных симптомов
Наличие когнитивных нарушений является основной преградой для социальной и профессиональной реабилитации больных шизофренией. Когнитивный дефицит наиболее выражен у пациентов с отчетливой дефицитарной симптоматикой и при поздних дис кинезиях. Антипсихотические препараты обладают небольшой либо умеренной эффективностью в отношении когнитивных нарушений (категория доказательности B). Результаты сравнения АПП и АВП являются противоречивыми. В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то время как в других — данные об отсутствии отличий. Тем не менее ни в одном из исследований не приводятся данные о преимуществе АПП, в связи с чем может быть рекомендовано преимущественное назначение АВП с некоторыми ограничениями доказательных данных (категория доказательности C). Имеются данные об эффективности некоторых ингибиторов холинэстеразы (донепезил и галантамин) при их присоединении к антипсихотику (категория доказательности C).Терапия депрессивных симптомов
Депрессивные симптомы могут встречаться на всех этапах шизофрении, а именно в продромальной фазе, в структуре психоза и после наступления ремиссии, в виде резидуальных симптомов шизофрении. Депрессивные симптомы необходимо дифференцировать от побочных эффектов антипсихотической терапии (в первую очередь от нейролептической дисфории, акинезии и акатизии) и первичных негативных симптомов шизофрении (см. рис. 2). Однако первым диагностическим шагом в данном случае является выявление возможных проявлений психоза, которые могут обуславливать депрессию. В этом случае единственным терапевтическим выбором должно быть усиление антипсихотической терапии. Еще одним первостепенным диагностическим шагом является определение суицидального риска. Оно включает в себя направленное клиническо-анамнестическое обследование с последующим выявлением и динамической оценкой факторов риска суицида (по Колумбийской шкале суицидального риска и шкале SAD-PERSON). При выявлении факторов риска суицидального поведения, особенно при сопряжен - ности их с имеющейся психотической симптоматикой, целесообразна замена антипсихотика на клозапин (категория доказательности В). Также необходимо выявить возможную связь депрессии с реактивными механизмами и дезадаптацией. В данном случае показано проведение психотерапии и реабилитационных мероприятий. Показанием к коррекции терапии, в первую очередь, является длительность и тяжесть депрессивных симптомов (см. рис. 2). Преимущественно может быть рекомендован перевод на некоторые АВП, в большей степени обладающие эффективностью по отношению к депрессивной симптоматике (категория доказательности B/C). Назначение антидепрессантов преимущественно ограничивается так называемыми постпсихотическими депрессиями при неэффективности других терапевтических мероприятий. Предпочтительно назначение СИОЗС, а при их неэффективности – СИОЗСН и ТЦА (категория доказательности B/C). При терапевтической рефрактерности депрессивной симптоматики необходимо проведение противорезистентных мероприятий (категория доказательности С/D) (см. рис. 2).